뉴로테크파마의 자회사인 ㈜뉴로테크 (대표이사 곽병주)는 과학기술부 연구개발사업의 지원과 아주대학교 의과대학과 산․학 협동연구를 통해 개발한 뇌졸중 치료제 신약후보물질 Neu2000의 미국 임상 1 상 및 비임상 추가 안전성 연구를 성공적으로 완료하고, 최첨단 영상기법을 보유하고 있는 세계적 임상수행기관과 공동으로 다국적 뇌졸중 임상 2상 연구를 진행하기로 확정하였다고 발표하였다.

뇌졸중 또는 중풍은 뇌로 들어가는 혈관이 막히는 질환으로, 뇌세포의 사멸이 수 시간, 수 일 간에 걸쳐 일어나면서 생명을 잃기도 하며, 살아남은 환자의 2/3는 뇌기능의 손상으로 운동 및 언어 기능의 장애로 이어진다고 알려져 있다.

미국의 경우 매년 75만 명의 환자가 새로이 발생하여, 16만 명의 환자가 사망하며, 연간 50조원의 의료비용이 소요되기 때문에 사회경제적으로 심각한 노인성 뇌질환이다.

(주) 뉴로테크에서 개발한 Neu2000은 뇌졸중과 같은 급성 뇌손상 질환에서 일어나는 뇌세포사멸의 두 경로인 NMDA 수용체의 과도활성과 활성산소의 생성을 동시에 차단하는 최초의 “칵테일 약리작용”을 보유하도록 디자인한 합성신약이다.

Neu2000의 뇌세포 보호효과와 늘어난 약리작용 시간은 4 종의 동물모델에서 충분히 입증되었으며, 척수손상 모델과 급성 심장마비 모델에서 효과가 나타났다. 세계적인 비임상 기관을 통하여 쥐와 개에서의 안전성이 충분히 입증되었기 때문에 2006년 말부터 미국에서 정상인을 대상으로 임상 1 상을 진행해 왔다.

(주)뉴로테크의 미국 자회사인 앰코는 세계적 임상전문회사와의 공동연구로 Neu2000임상 1 상 연구를 3 단계로 진행하였는데, 64명의 청장년 자원자를 대상으로 약효유효농도에서의 안전성 검증 (Ia), 16 명의 청장년 자원자를 대상으로 최대투여용량의 결정 (Ib), 65세 이상의 노인 15 명을 대상으로 뇌졸중약효농도에서의 안전성 검증 (Ic)하는 것이 목표였다.

당초 예정했던 8 코호트 64명에 비하여 4 코호트가 늘어난 총 12 코호트 95명으로 실험군이 늘어났는데, 이는 Neu2000의 안전성이 탁월했기 때문에 Neu2000의 투여용량을 최대한 늘려 사람에서 허용 가능한 최대용량을 결정해야 했기 때문이었다. 실제로 최대투여용량인 6000 mg 까지 투여해도 사람에서 어떤 심각한 부작용이 나타나지 않았다.

약물과 관련하여 나타날 수 있는 단순 부작용으로 기립성 서맥, 기립성 저혈압, 자세 유지성 어지럼증, 구역감, 구토증세가 일부 사람에서 발견되었을 뿐이었다. 더욱 고무적인 것은 다국적 기업에서 개발하고 있는 기존의 NMDA 길항제와는 달리 Neu2000을 투여한 사람에서는 정신이상증세 부작용이 나타나지 않았다는 것이다.

임상 1 상 연구의 약물동태학은 정상인에서 10 ~ 1500 mg의 Neu2000을 정맥주사하였을 때 혈중 최대농도의 개체간 편차는 13% 정도이고, 종말반감기는 8 -11 시간이었으며, 분당 100 mg의 속도로 투여하면 전 연령층에서 150-160 ug/mL의 혈중농도를 유지하는 것으로 나타났다.

특히, 1000 - 1500 mg의 Neu2000을 10 - 15 분간 투여하면 90 ug/mL 이상의 혈중농도가 2 시간이상 유지되는 것으로 분석되었다.

혈관을 영구적으로 막은 뇌졸중 동물모델에서도 90 ug/mL 이상의 혈중농도가 10 분정도만 유지되어도 최대약효가 나타나는 것을 고려하면, 최대 6000 mg까지 투여가 가능한 Neu2000은 뇌졸중 환자를 대상으로 하는 임상 2 상 연구에서 약효입증이 가능할 것으로 기대된다.

뇌졸중 임상 2 상을 진행하기 전에 미국 식품의약국은 NMDA 길항작용을 갖는 약물에 대하여 동물에서의 추가 안전성을 요구하고 있다.

미국 전문 의약품 개발업무 수탁기관에 의해 진행된 신경독성 스크리닝 테스트에서Neu2000을 최대약효농도의 6.7 배에 해당하는 고용량을 쥐에 투여해도 뇌세포 손상과 행동이상이 나타나지 않았다.

반면에, 머크사에서 개발했던 MK-801은 약효농도에서 이미 뇌손상과 행동이상증세 부작용을 유발하였다. 대규모 임상 1상 시험과 추가 안정성 결과에 근거하여, ㈜ 뉴로테크는 2008 년 하반기에 뇌졸중 임상 2 상을 진행하기로 확정하였다.

Neu2000의 임상 2 상 약효 입증 시험(proof-of-concept efficacy trial)은 주로 유럽 6 개국에서 선택된 뇌졸중 환자들을 대상으로 시행될 예정이며, 뇌경색을 40% 정도까지 줄이는 효과를 통계적으로 검증하는 것을 목표로 하였다.

이를 위하여 첨단 영상기법을 보유한 세계적 임상수행기관과 공동으로 세계최초로 뇌세포 보호약물의 다국적 임상연구에 자기공명영상법 (MRI)를 이용하는 뇌졸중 임상연구 프로토컬이 수립되었다.

시험에 참가할 환자들은 최첨단 기능이 탑재된 MRI 영상기술을 이용하여 내원당시 초기 뇌경색의 크기를 확인하고, 약물의 투여에 의해 뇌경색의 확장을 막는 지를 지속적으로 측정하게 된다.

이와 더불어, 미국보건원기준 뇌졸중지표지수를 세분화하여 결손특이 세부 지표를 보강하여 Neu2000의 약효를 최대한 입증하는데 사용될 것이다.

곽병주 ㈜ 뉴로테크 사장 겸 아주대학교 의과대학 교수는 “최적의 뇌졸중 약효를 위한 칵테일 치료이론에 맞춘 Neu2000의 뇌졸중 동물모델에서의 약효 및 안전성 시험결과에 대해 매우 만족하고 있으며, 최첨단 MRI 영상기법을 도입하여 최적화된 임상 디자인으로 Neu2000의 약효는 뇌졸중 환자를 대상으로 하는 임상연구를 통하여 분명히 입증될 것으로 확신하다”고 밝혔다.

현재 유일한 뇌졸중 치료제는 tPA와 같은 혈전용해제이며, 허혈성 뇌졸중 환자의 경우 발병 후 3 시간 이내에 투여해야만 효과가 있다.

세계적인 다국적 제약기업에서 3 시간 이후에 사용할 수 있는 뇌세포 보호약물로 NMDA 길항제나 항산화제를 개발해 왔으나, 약물의 부작용과 약효미비로 뇌졸중 환자를 대상으로 하는 임상 연구에서 약효가 입증되지 않고 있다.

최근에 아스트로 제네카에서 항산화제인 NXY-059의 다국적 뇌졸중 임상 3 상을 진행했으나, 약효가 입증되지 않았다. 실제로 NXY-O59의 뇌신경세포에서의 항산화 작용은 극히 낮은 것으로 알려져 있다.

미쯔비시에서 개발한 항산화제 에다라본은 일본에서만 뇌졸중 치료제로 사용되고 있지만, 신장독성 부작용이 심각한 것으로 알려져 있다.

이에 비하여, Neu2000은 안전한 NMDA 길항작용과 탁월한 항산화작용을 동시에 보유한 약물로서, 정상인에서 약물의 안전성이 충분히 입증되었기 때문에 뇌졸중 환자에서 약효가 기대되고 있다.