크리스탈지노믹스 (대표이사 조중명, 이하 ‘크리스탈’)는 분자표적항암제 CG-745와 면역관문억제제 (anti-PD-1 antibody)를 간암세포에 병용 처리하여 시너지 약효를 확인한 전임상시험 결과를 16일 제1회 AACR-KCA 학회에서 발표한다.

AACR-KCA 학회는 세계 최고권위의 미국암학회 (AACR, American Association for Cancer Research)와 한국암학회 (KCA, Korean Cancer Association)가 공동으로 개최하는 첫 번째 학회로 15일부터 17일까지 3일간 서울 롯데호텔에서 진행되고 있다. 이번 학회는 20 여 개국에서 1천 명 이상의 전문가들이 참석하는 큰 규모의 암학회로 암치료에 관한 최신의 지식, 완료 또는 진행 중인 임상시험들에 대한 경과 및 결과들을 보고하고 발표하는 자리이다.

분자표적항암제 CG-745는 후성유전체관련 분자표적단백질인 HDAC (Histone Deacetylase)의 기능을 저해하여 암세포의 명령체계를 약화시키거나 궤멸시키는 항암제이다. 크리스탈은 이번 전임상에서 CG-745가 면역활성을 억제하는 면역억제제들(MDSC, Tregs, M2 macrophage)의 성장을 억제할 뿐 아니라 암세포를 박멸하는 면역세포들을 활성화시킨다는 새로운 역할들을 동물실험에서 확인하였다. 동물실험 결과 CG-745에 의해 CD8+ T 세포가 활성화되기 때문에 CG-745를 PD-1 면역관문억제제와 병용투여하면 획기적인 항암 약효시너지가 있게 되는 것을 확인하였다.

여러 면역관문억제제들의 임상개발이 여러 고형암을 대상으로 활발하게 진행되고 있지만, 단독 치료요법으로는 아직 약효가 기대에 미치지 못 하고 있는 것이 현실이다. 반면, 최근 논문들을 통해 HDAC 저해제는 면역체계를 활성화시킨다는 연구결과들이 잇따라 발표되고 있다. 그러므로, HDAC 저해제 또는 다른 종류의 신약, 그 외 전통적인 세포독성 치료 항암제들과 면역관문억제제와 병용치료하여 항암 효과를 증강시키려는 노력으로 현재 수백 건의 임상시험이 전세계적으로 진행 중에 있다.

크리스탈은 Best-in-class HDAC저해제인 CG-745가 간암환자의 면역 시스템에 어떠한 영향을 주는지, 면역관문억제제와 병용시에 상호 보완 및 항암효과를 극대화할 수 있는지에 대한 약효확인을 동물실험을 통해 진행하였으며, 우수한 실험 결과가 도출되어 이번 학회에서 공개하게 되었다. 실험 결과에 의하면, 분자표적항암제 CG-745는 암을 직접 공격할 뿐만 아니라, 암세포가 스스로의 생존 및 증식을 위해 형성하는 종양미세환경에 존재하는 면역억제제들을 저해하며, 암세포를 살해하는 역할을 하는 T세포들 (CD8+ T, Natural Killer T and Natural Killer cells)을 활성화하는 역할을 한다. 그러므로 분자표적항암제 CG-745와 면역관문억제제와 병용투여 하였을 때 CG-745의 획기적인 시너지 약효를 확인하였다

CG-745는 암세포 사멸에 관여하는 면역세포 (CD4+ T cell, CD8+ T cell, NK T cell, NK cell)의 수와 활성을 증대시키고, 면역억제세포 (MDSC, Treg, M2 macrophage)의 수를 감소시켰다 

또한 면역억제역할을 하는 M2 대식세포의 분화가 억제되고, 암세포의 사멸을 유도하는 M1 대식세포가 증가되어 암이 자신의 생존을 위해 형성하는 종양미세환경의 조성을 억제하는 효과까지 보였다

이러한 현상은 면역체계를 활성화하고 암세포의 증식을 억제하여 환자 자신의 활성화된 면역력으로 간암 세포를 효과적으로 공격할 수 있도록 한다. 암세포는 환자의 면역세포들에게 면역관문수용체 결합단백질 (PD-L1)을 만들어 면역관문수용체 (PD-1)에 결합하여 자신의 면역세포가 암세포를 공격하지 못하도록 작용한다. 이러한 암세포의 면역억제기능을 억제하기 위해 면역세포의 면역관문수용체 (PD-1)에 면역관문억제제 (PD-1저해제)가 결합할 수 있도록 면역관문억제제 (PD-1저해제)를 투여하게 되면 암세포의 면역관문수용체 결합단백질 (PD-L1)과의 결합이 차단되어 면역세포가 암세포를 구별해내고 공격할 수 있게 된다.

따라서 CG-745의 우수한 항암효과와 더불어 면역체계 활성화 효과를 활용하여 항암효과를 극대화하기 위해 면역관문억제제 (PD-1저해제)를 CG-745와 함께 투여하면 단독 치료효과를 뛰어 넘는 획기적인 시너지 항암 효과를 보인다는 것을 간암세포를 이용한 동물실험에서 확인하였다.

더불어 간암 발병과 연관된 유전자 (HDAC3, SETDB1, DNMT1, pSTATA3)의 발현이 CG-745에 의해 저해 되는 결과도 확인하게 되어 CG-745와 면역관문억제제 (PD-1저해제)와의 병용요법이 특히 간암 임상시험에서 큰 효과가 나타날 것으로 기대되고 있다 

이번 결과발표로 분자표적항암제로서의 CG-745의 효능과 면역 체계 활성화 기능이 입증되었으며, 간암뿐 만 아니라 다양한 암종에서 획기적인 효과를 낼 수 있는 항암제로서의 개발이 기대되고 있다.

복건복지부의 2014년 자료에 따르면, 우리나라의 간암 발생율은 인구 10만 명당 31.9 명이며, 모든 암중에서 6 번 째로 많이 발생하는 암이지만 사망률은 폐암에 이어 2 위로 높은 사망률을 보이고 있다. 비록 많이 개선되었다고는 하나 아직도 5년 생존율이 32.8% 밖에 되지 않는다. 2018년도 켄서 리서치 트리트 (Cancer Res Treat)에 보고된 연구 결과는 2015년에 보고된 국내 신규 암환자 214,701 명 중 간암으로 등록된 환자는 15,757명이었고, 간암사망자는 11,311명이였다. 2015년 당시 간암을 앓고 있었던 환자는 61,290명이나 되었다.

간암 발생의 대부분은 B형, C형의 간염바이러스가 관여하며, 감염 후 십수년 ~ 20년이 경과되면 만성간염, 간섬유증, 간경변, 간세포암의 병변을 일으키는 연속적인 과정으로 발생한다. 현재 C형 간염바이러스에 대한 백신이 없기 때문에, 실제로 C형 간염바이러스에 의한 간암 발병률은 2010년에 비해 2015년 3배 증가한 것으로 미국 질병통제 예방센터는 보고하였다. 이러한 추세를 반영하듯 2022년까지 아시아 태평양 간암 치료제 시장의 마켓 규모는 년 12.5%, 글로벌 간암 치료제 시장의 마켓 규모는 년 11.7% 성장하여 약 100조원 이상이 될 것으로 알리어드 마켓 리서치 (Allied Market Research)는 예상하고 있다.

한편 크리스탈은 2018년 04월 미국 씨비티파마슈티컬스(CBT Pharmaceuticals)의 PD-1 면역관문억제제CBT-501과 CG-745의 병용 항암 치료제 개발을 위한 글로벌 공동 임상개발계약을 체결하였으며, 간암을 적응증으로 글로벌 임상을 진행하기 위해 준비중에 있다