우리 몸의 세포는 에너지가 부족할 때 에너지 소비를 억제함으로써 신진대사를 조절하는데, 이런 메커니즘이 깨지면 비만과 당뇨병 등 대사질환을 유발하는 것으로 알려져 있다. 여기에는 세포가 굶주릴 때 활성화되는 세포내 에너지센서 AMPK 단백질이 관여하는데, 이를 인위적으로 활성화하여 비만, 지방간 및 제2형 당뇨병과 같은 대사질환을 치료할 수 있는 가능성이 열렸다.

* 인슐린 비의존성 당뇨병, 40세 이후에 발생하며 유전적 요인, 비만, 과도한 식사 및 운동부족 등 생활습관이 원인이 되어 발병하여 성인형 당뇨병으로도 불림. 국내 당뇨병의 98%가 제2형임.

광주과학기술원 생명과학부 박철승 교수 연구팀은 세레브론(Cereblon, CRBN)이라는 단백질이 AMPK와 직접 결합하여 그 기능을 억제함을 밝혀내고, 세레브론을 억제하여 에너지센서인 AMPK를 인위적으로 활성화함으로써, 비만 및 지방간 등 대사질환을 예방하거나 치료할 수 있음을 증명하였다.

* AMPK(AMP-activated kinase) : 에너지가 부족할 경우 증가하는 AMP라는 물질을 인식해 ATP의 소비를 억제시키고 생산은 활성화시키는 세포내 에너지센서로서 비만과 당뇨병 등 대사질환에서 활성이 낮아지는 것으로 보고된 대사조절의 핵심효소

* 세레브론(Cereblon) : 같은 이름의 유전자를 통해 발현하는 단백질로서 태아의 기형을 일으키는 약물인 탈리도마이드와 결합한다는 것 외에는 생체 내의 다른 기능에 대해 알려져 있지 않았음. 한편, 세레브론 유전자에 변이가 일어나면 경증 정신지체가 나타난다고 보고가 되어 있음

동 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 지원하는 선도연구센터(세포다이나믹스연구센터) 사업과 중견연구자지원사업을 통해 수행되었으며, 미국 당뇨병학회지(Diabetes) 온라인 판에 1월24일 게재되었다.

(논문명 : Disruption of the cereblon gene enhances hepatic AMPK activity and prevents high fat diet-induced obesity and insulin resistance in mice)

세포내에서 당의 흡수 및 지방의 산화를 촉진하는 AMPK는 대사질환 환자에게서 활성이 떨어지는 것으로 보고되어 있어 대사질환 치료제 개발에 있어 주요한 타겟 물질이다.

하지만 아직까지 AMPK에 직접 작용하여 그 활성을 조절하는 단백질은 보고된 바가 없었다. 현재 널리 쓰이는 제2형 당뇨병 치료제 메트포민도 AMPK를 조절하는 상위조절자(LKB1)에 작용하여 AMPK의 활성을 증가시키는 간접적인 방법으로 혈당을 떨어뜨릴 뿐이다.

박철승 교수 연구팀은 세레브론이 AMPK의 억제자임을 알아냈다. 통상 高지방식을 섭취할 때에는 AMPK가 낮은 활성을 보이지만, 세레브론이 제거되면 高지방식에도 불구하고 AMPK의 활성이 높아져 당흡수 또는 지방산화를 촉진시켜 혈당을 낮추거나 체지방을 감소하는 등의 효과를 보인다는 것을 밝혀냈다.

연구팀은 이스트 투 하이브리드* 실험을 통해 AMPK와 세레브론이 서로 결합함을 확인하고, 이어진 세포실험을 통해 세레브론이 AMPK의 활성을 직접적으로 억제함을 알아냈다.

* 이스트 투 하이브리드(yeast two-hybrid) : 두 개의 부품이 만나야 제대로 작동하는 기계처럼 다른 단백질과 결합할 때만 검출 가능한 신호가 나타나도록 만든 시스템. 임의의 단백질을 대상으로 특정 단백질과의 상호작용 여부를 대규모로 탐색할 수 있음

나아가 세레브론을 제거하면, AMPK가 인위적으로 활성화될 수 있음을 밝히기 위해, 세레브론을 발현하는 유전자를 제거한 유전자조작 생쥐로 실험을 실시하였다. 실험 결과, 세레브론 유전자가 제거된 생쥐는 高지방식에도 불구하고 정상생쥐에 비해 몸무게나 체지방, 혈당의 증가폭이 낮았다.

유전자조작 생쥐와 정상생쥐에게 14주간 高지방식을 투여한 결과, 세레브론 유전자를 제거한 생쥐는 정상생쥐와 비교했을 때, 몸무게는 70%, 체지방량은 63%로 대사증후군 증상에 대한 개선효과를 보였으며, 혈당증가량 또한 정상생쥐 대비 약82%로 낮은 수치를 나타냈으며, 정상생쥐에서 나타난 지방간도 보이지 않았다.

박철승 교수는 이번 연구결과로 “세레브론의 발현을 저해하거나 세레브론과 AMPK의 결합을 차단한다면, AMPK를 인위적으로 활성화하는 것이 가능할 것”이 밝혀졌으며, “비만 및 지방간 등의 대사질환을 예방하고, 나아가 치료할 수 있는 약물을 개발하는데 직접적으로 기여할 것으로 기대”한다고 연구의의를 밝혔다.