현대ADM, "왜 페니트리움이 '암 정복의 First-in-Class 항암제' 인가"
왜 Penetrium이 '암 정복의 First-in-Class 항암제' 인가
■ 왜 항암치료를 반복해도 원발암의 치료효과가 떨어지고 암 전이를 방지하지 못하는가?
가. 최초의 항암제가 개발된 후 80여 년 동안 화학항암제, 표적항암제, 면역항암제 등 수많은 항암제가 개발되었습니다. 그러나 이들 기존 항암제는 반복 투여하면 원발암의 치료효과가 점점 떨어지는 한계를 드러냈습니다. 원발암의 치료효과가 감소되면 더 강한 항암제를 투여하여야 하고 그로 인해 암은 다른 장기로 쉽게 전이됩니다. 세계보건기구와 국제암연구소의 통계에 따르면 연간 암으로 인한 사망자 중 90% 이상이 전이암으로 사망하였습니다.
나. 이들 기존 항암제의 첫 번째 한계는 '암세포의 생존구조'를 잘못 이해한 데에서 비롯된 것입니다. 암은 암세포 홀로 존재하는 것이 아니라 정상 섬유아세포(normal fibroblast)가 병리적으로 변질된 암연관 섬유아세포(Cancer-Associated Fibroblast, CAF)와 그 CAF가 만든 병리적(경화된) 세포외기질(Extracellular Matrix, ECM)에 둘러싸여 생존합니다
이들 기존 항암제는 암세포 자체를 타켓으로 설계된 것입니다. 항암제가 치료효과를 나타내기 위해서는 그 약물이 암세포에 도달하여야 합니다. 그러나 항암제를 반복 투여하게 되면 CAF가 병리적 ECM을 만들고 병리적 ECM은 항암제의 침투를 차단합니다. 이로 인해 항암제는 암세포에 충분히 도달하지 못하게 되어 치료효과를 발휘하지 못하게 됩니다. 이러한 현상을 암세포가 항암제에 저항성을 가진 '진짜내성'(true-resistance)과 구분하여 '가짜내성'(pseudo-resistance)이라고 합니다. 가짜내성을 해결하지 못하는 한 아무리 효능이 뛰어난 항암제라도 원발암을 치료할 수 없습니다. 결국 기존 항암치료의 실패 원인은 항암제의 효능 때문이 아니라 항암제가 암세포에 전달되지 못하기 때문입니다.
다. 기존 항암제의 두 번째 한계는 '암세포의 전이 경로'를 이해하지 못한 데에서 비롯된 것입니다. 원발암세포 주변의 CAF가 만든 병리적 ECM이 혈류를 통해 전이가 예정된 다른 장기에 이동하여 전이 예정인 암의 생존 환경(전이 전 니치, pre-metastatic niche)을 미리 조성합니다. 이와 같은 생존 환경이 조성된 뒤에 암세포가 '조성된 생존 환경'에 안착합니다(아래 그림 2 참조). 따라서 암의 전이를 막기 위해서는 CAF를 제거하고 ECM을 정상화시켜야 합니다. CAF를 제거하지 못하고 ECM을 정상화시키지 못하는 기존 항암제로는 암 전이를 막을 수 없습니다.
■ '원발암의 지속적 치료와 암 전이 방지'를 위해서는 무엇을 해결해야 하는가?
가. 항암제를 반복 투여해도 원발암에 대한 치료효과가 지속되도록 하고, 암 전이를 방지하기 위해서는 가짜내성 문제를 해결해야 합니다.
나. 가짜내성을 해결하기 위해서는 병리적 ECM을 정상화시켜야 합니다.
다. 병리적 ECM을 정상화시키기 위해서는 정상 섬유아세포의 손상 없이 암연관 섬유아세포인 CAF만을 제거시켜야 합니다.
■ Penetrium은 어떻게 기존 항암제의 한계를 극복하였는가?
가. 당사와 현대바이오는 기존 항암치료 실패의 근본 원인이 약물이 암세포에 제대로 도달하지 못하는 '약물 도달 실패'에 있음을 규명하고, 약물이 암세포에 제대로 도달할 수 있도록 하는 새로운 항암제를 개발해 왔습니다. 각종 연구를 통해 마침내 정상 섬유아세포에는 영향을 주지 아니하면서도 병리적 ECM을 만드는 CAF만을 제거해 가짜내성을 해결하는 작용기전을 가진 페니트리움(Penetrium)을 개발하는 데에 성공하였습니다.
나. 페니트리움은 암세포만을 타겟으로 하는 기존 항암제와는 달리 병리적 ECM을 만드는 CAF를 직접 타겟으로 하는 새로운 기전의 항암제입니다. 페니트리움을 투여하면 정상 섬유아세포의 손상 없이(아래 그림 3 참조) ECM을 경화시키는 CAF만이 선택적으로 제거되고 병리적 ECM은 정상화 됩니다. 이로 인해 항암제가 암세포에 제대로 전달되어 원발암에 대한 치료효과가 지속되고, 암 전이도 방지할 수 있습니다.
페니트리움은 병리적 CAF만 선택적으로 제거하면서도 정상 섬유아세포에는 거의 영향을 미치지 않습니다(아래 그림 3 참조). 이는 페니트리움이 정상 조직을 보존하면서 병리적 종양 구조만을 정밀하게 제거하는 항암제라는 사실을 뒷받침합니다.
다. 페니트리움의 이와 같은 효과는 마우스 실험, 반려견 실험 및 환자 유래 췌장암 오가노이드 실험을 통해 입증되었습니다.
1) 삼중음성유방암(TNBC) 세포를 마우스에 이식하여 실시한 실험 결과, 면역항암제 단독 투여 시 원발암은 22.04%, 전이암은 69.26% 각 감소한 반면, 면역항암제와 페니트리움 병용 투여 시 원발암은 59.07%, 전이암은 96.06% 감소라는 결과가 확인되었습니다
2) 비소세포폐암(NSCLC) 세포를 마우스에 이식하여 실시한 실험 결과, 베바시주맙 단독 투여군의 전이 억제율이 33%였던 반면, 페니트리움과 베바시주맙 병용 투여군의 전이 억제율은 100%였음이 확인되었습니다
3) 자연발생 유선암에 걸린 반려견 대상 동물실험 결과, 폴리탁셀과 페니트리움을 병용 투여했을 때 전이암의 종양 크기 감소효과가 폴리탁셀 단독 투여군 대비 최대 3.39배에 달하는 것으로 확인되었습니다.
4) 환자의 췌장암 조직으로 만든 오가노이드 실험 결과, 표준항암제 젬시타빈(Gemcitabine)을 고농도로 투여했을 때 암연관 섬유아세포(CAF)와 ECM이 함께 존재하면 약물 효과가 거의 나타나지 아니한 반면, 페니트리움을 병용 투여했을 때 정상 섬유아세포의 손상 없이 CAF만 제거되어 암세포 생존율이 0%로 수렴됨이 확인되었습니다
5) 그동안 CAF가 분비하거나 생성하는 특정 성분(TGF-β, IL-6, 콜라겐, 파이브로넥틴, 히알루론산 등)을 억제하려는 시도가 있었으나, 이러한 접근은 CAF가 수행하는 기능 중 일부만 제한할 뿐 CAF 자체를 선택적으로 제거하지는 못하였습니다. 반면, 페니트리움은 정상 섬유아세포를 손상시키지 않으면서 병리적 ECM을 만드는 CAF 그 자체를 선택적으로 제거하여 항암제가 암세포에 전달되지 않는 근원적 원인을 없애는 세계 최초의 'CAF 선택적 제거 항암제'입니다. 췌장암세포만 배양한 오가노이드(PCO)에서, 페니트리움 농도를 증가시켜도 암세포 생존율{생존 곡선하 면적(Area Under Curve, AUC)}이 감소하지 않는 반면, 췌장암세포와 CAF를 함께 배양한 오가노이드(PCO+CAF)에서는 페니트리움 농도가 증가할수록 암세포 생존율이 급격히 감소함이 확인되었습니다(아래 그림 8 참조). 이는 페니트리움이 CAF가 존재할 때만 항암효과를 나타내는 'CAF 선택적 제거 항암제'임을 증명해 주는 것입니다.
6) 이처럼 마우스 실험, 반려견 실험 및 오가노이드 실험에서 모두 페니트리움을 기존 항암제와 병용 투여 시 페니트리움이 CAF를 제거하고 병리적 ECM을 정상화시켜 원발암뿐만 아니라 전이암도 동시에 치료함이 확인되었습니다. 이러한 일관된 실험 결과는 페니트리움이 종전의 항암제와는 전혀 다른 새로운 기전을 가진 퍼스트 인 클래스 'CAF 선택적 제거 항암제'임을 입증하는 것입니다.
■ Penetrium은 암 정복의 퍼스트 인 클래스 항암제입니다
가. 페니트리움은 80년 동안 기존 항암제가 해결하지 못한 '반복 투여시 치료효과 감소 문제'와 '전이암 문제'를 근원적으로 해결하는, 완전히 새로운 기전을 가진 '퍼스트 인 클래스' 항암치료제입니다.
나. 페니트리움을 기존 항암제와 병용 투여하면 CAF를 제거하고 ECM을 정상화시켜 원발암과 전이암을 동시에 치료할 수 있을 뿐만 아니라 암 전이도 예방할 수 있습니다.
다. 이제 암은 더 이상 정복할 수 없는 질환이 아닙니다. 페니트리움은 원발암·전이암 동시 치료는 물론 암 전이도 예방하는 혁신적 신약입니다.
라. 페니트리움의 탄생은 '고통스러운 암치료 시대'에 마침표를 찍고, 일상을 영위하면서 편안하게 암을 치료하는 '고통 없는 암치료 시대'와 '전이암 공포로부터 해방되는 시대'의 출발을 의미합니다.